L'ottimizzazione del rilascio di levodopa mediante l'impiego di gel intestinale di levodopa-carbidopa (LCIG) può ridurre il fenomeno della discinesia fastidiosa nella malattia di Parkinson (PD) in fase avanzata. È quanto emerge da uno studio apparso online su Movement Disorders.
L'ottimizzazione del rilascio di levodopa mediante l’impiego di gel intestinale di levodopa-carbidopa (LCIG) può ridurre il fenomeno della discinesia fastidiosa nella malattia di Parkinson (PD) in fase avanzata. È quanto emerge da uno studio apparso online su Movement Disorders.
La levodopa-carbidopa (LC-IR) per os a rilascio immediato è il trattamento più importante per il PD. Tuttavia, nel corso del tempo, i pazienti PD trattati con LC-IR sviluppano complicanze quali fluttuazioni motorie e discinesie che sono legate in parte alla stimolazione pulsatile del farmaco e all’irregolare svuotamento gastrico. Queste complicanze sono spesso difficili da trattare e influenzano negativamente la qualità della vita.
«L’LCIG è un’opzione di trattamento per i pazienti con PD avanzato» affermano gli autori, un gruppo internazionale di esperti guidati da Angelo Antonini, direttore dell’Unità del Parkinson e Disturbi del Movimento dell’IRCCS Ospedale San Camillo di Venezia. Il gel – si ricorda - viene somministrato nel tratto superiore dell'intestino tramite una sonda per gastrodigiunostomia endoscopica percutanea (PEG-J) e una pompa di infusione portatile».
Analisi post-hoc di due studi: uno in doppio cieco, l’altro in aperto
«Dati precedentemente pubblicati hanno dimostrato che il passaggio da levodopa orale a LCIG riduce significativamente il tempo "off" il tempo, con benefici sostenuti per almeno 12 mesi» proseguono gli autori. «In questo studio, abbiamo effettuato un'analisi post hoc dell'efficacia di LCIG in un sottogruppo dei pazienti con =/> 1 ora di tempo "on" con discinesia fastidiosa (TSD) al basale che erano stati arruolati in uno studio in doppio cieco, e abbiamo cercato di confermare i risultati mediante un’analisi post-hoc di uno studio più ampio, in aperto».
Il primo studio, di fase III, randomizzato, in doppio cieco, double dummy, a gruppi paralleli, è durato 12 settimane. Tutti i pazienti arruolati hanno ricevuto una PEG-J e sono stati randomizzati a LCIG (n=34) o LC-IR (n=34). La coorte LCIG ha ricevuto compresse di placebo identiche in termini di dimensioni e colore a LC-IR e la coorte placebo ricevuto un gel placebo. I pazienti sono stati autorizzati a continuare regimi stabili di farmaci anti-PD con l'eccezione di apomorfina. I diari dei sintomi PD sono stati valutati al basale e alle settimane 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 12.
Il secondo studio, era uno studio di sicurezza di fase III, durato 54 settimane, in aperto, multicentrico, condotto su pazienti che avevano ricevuto una PEG-J a seguito di titolazione a una dose ottimale di LCIG tramite un sondino nasogastrico temporaneo. Ai pazienti non era consentito continuare altri farmaci anti-PD dopo l'inizio dell’infusione di LCIG e hanno ricevuto LCIG in monoterapia per almeno i primi 28 giorni di trattamento. I diari dei sintomi PD sono stati valutati al basale e alle settimane 4, 12, 24, 36 e 54.
È stata dunque effettuata l’analisi post hoc dei due studi. L'efficacia è stata valutata nel sottogruppo di pazienti definiti da ≥1 ora di tempo "on" con TSD al basale così come registrato nei diari dei sintomi PD (nello studio in doppio cieco: n = 11 con LCIG, n=12 con LCIR; studio in aperto: n = 144 con LCIG). Quindi, sono stati analizzati i cambiamenti nel tempo "off", nel tempo "on" con e senza TSD, e la sicurezza globale e la tollerabilità di LCIG.
Sperimentazione con disegni differenti, risultati univoci
Nello studio in doppio cieco, il trattamento con LCIG, anche se non significativamente diverso dal trattamento con LCIR (p>0,05), ha comportato una riduzione rispetto al basale del tempo “on" con TSD (ore, in media: basale = 3,1; cambiamento dal basale al termine dello studio = -1.8, p = 0,014), un aumento di tempo "on" senza TDS (basale = 7,4; cambiamento = 4,4, p =0,004), e una diminuzione del tempo "off" (basale = 5,5; cambiamento = -2,7, p = 0,015). Trend simili sono stati riscontrati nello studio in aperto. Un aumento della dose di LCIG non è risultata significativamente correlata con un tempo "on" aumentato con TSD in entrambi gli studi (in doppio cieco: p = 0,842; in aperto: p = 0,992).
«Gli studi differivano per disegno rispetto alla dose iniziale, all’uso concomitante di farmaci antiparkinsoniani, alla durata del trattamento e per gruppi di confronto, e nessuno dei due studi è stato dimensionato per rilevare un cambiamento nelle misure di discinesia. L'interpretazione dei risultati è limitata perché sono esplorativi e condotti post hoc» premettono Antonini e colleghi. «La forza dei nostri risultati è che, nonostante le differenze di disegno degli studi, i risultati nel più ampio campione di pazienti nello studio in aperto hanno confermato i risultati dello studio in doppio cieco».
Il gel, modificando la farmacocinetica della levodopa, permette la riduzione del disturbo
L’LCIG offre un’esposizione continua alla levodopa durante le ore di veglia (16 ore) e ha la capacità di aggirare le complicanze come la discinesia attenuando i livelli picco della levodopa. A tale proposito «è interessante notare che la riduzione di TSD si è osservata dopo la seconda settimana di trattamento» rilevano Antonini e colleghi «e che la dose giornaliera media di levodopa durante il trattamento nello studio in doppio cieco è stata di circa 90 mg superiore al basale e di 400 mg superiore nel più lungo studio in aperto. Ciò suggerisce che un miglioramento di TSD può essere correlato alla variazione farmacocinetica della levodopa e della dispensazione continua del farmaco».
Il profilo di sicurezza del trattamento LCIG nel sottogruppo TSD è risultati in linea con quello nella popolazione totale, con la maggior parte degli eventi avversi associati alla procedura, essendo costituiti da complicanze nell’inserimento del dispositivo, dolore addominale e dolore procedurale.
«I nostri risultati» concludono gli autori «indicano che, modificando la farmacocinetica della levodopa, anche con un relativo aumento della dose somministrata giornaliera, e cambiando la modalità del suo rilascio per raggiungere livelli ematici più costanti, è possibile aumentarne l’efficacia, ridurre le oscillazioni di risposta motoria e migliorare i fenomeni di discinesia fastidiosa».